KỶ NGUYÊN MỚI CỦA ALDOSTERONE – MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Vào năm 1953, aldosterone hay thời đó gọi là electrocortin, lần đầu tiên được phân lập và mô tả bởi James và Sylvia Tait ở London. Một năm sau, Jerome Conn mô tả trường hợp đầu tiên mắc bệnh cường aldosterone nguyên phát, các triệu chứng lâm sàng đã được giải quyết bằng cách cắt bỏ u tuyến thượng thận sản sinh ra aldosterone. Spironolactone là thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA) đầu tiên có hiệu quả, nhanh chóng được ra mắt vào năm 1957. Tuy nhiên, các tác dụng không mong muốn là kháng androgen và progestogen theo liều lượng và thời gian sử dụng Spironolactone, dẫn đến bệnh vú to ở nam giới và gây rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, các tác dụng phụ này sớm trở nên rõ ràng và hạn chế việc sử dụng của thuốc. Việc tìm kiếm các MRA chọn lọc hơn dẫn đến việc ra mắt một loại thuốc kháng aldosterone mới là eplerenone vào đầu thế kỷ này, đây là một chất có tính chọn lọc cao hơn tuy nhiên kém hiệu quả hơn.
Bắt đầu từ những năm 1990, các thử nghiệm lâm sàng với spironolactone và eplerenone cho thấy tầm quan trọng của aldosterone trong cơ chế bệnh sinh của suy tim và tính vượt trội của spironolactone trong điều trị tăng huyết áp kháng trị. Tuy nhiên, việc chỉ có 2 thuốc đối kháng thụ thể aldosterone xuất hiện trong hơn 50 năm qua là đáng ngạc nhiên và trái ngược hoàn toàn với sự phát triển thuốc nhắm vào hệ thống renin – angiotensin, từ ức chế renin trực tiếp đến các chất ức chế men chuyển angiotensin và các chất đối kháng thụ thể angiotensin II được sử dụng phổ biến hơn rất nhiều.
Trong lĩnh vực phát triển thuốc, các liệu pháp nhắm vào aldosterone vốn được xem là ít được chú ý trong hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, nhưng quan điểm này sẽ thay đổi do sự trùng hợp của một vài yếu tố. Một nhóm thuốc mới thuộc MRA không steroid đã xuất hiện, mà finerenone là đại diện tiêu biểu nhất và đã được chứng minh là cải thiện các kết cục về tim mạch và thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Hơn nữa, mối quan tâm đối với bệnh cường aldosterone nguyên phát đã quay trở lại, đây là nguyên nhân phổ biến gây ra tình trạng tăng huyết áp thứ phát nhưng đáng tiếc là chưa được chẩn đoán đúng. Sự tiến bộ trong việc xác định và hiểu biết các biến thể soma khác nhau dẫn đến u tuyến thượng thận tự sản xuất aldosterone đã chỉ ra rằng nhiều biến thể trong số này là dạng vi nốt, hoặc nhiều hơn một chút so với các cụm tế bào và dưới ngưỡng phát hiện của các kỹ thuật chụp ảnh CT thông thường hoặc chụp MRI. Sự xuất hiện của các chất đánh dấu mới cho phép chụp cắt lớp phát xạ positron đặc hiệu với aldosterone synthase sẽ giúp phát hiện các khối tế bào nhỏ này và giúp chẩn đoán điều trị tốt hơn cho bệnh nhân bị tăng huyết áp do u tuyến thượng thận nhỏ (adrenal microadenomas) sản xuất aldosterone mà thường là hai bên, nó đòi hỏi liệu pháp điều trị y tế có mục tiêu và khả năng dung nạp tốt hơn thay vì phương pháp phẫu thuật phù hợp nhất với u tuyến thượng thận dạng nốt sần lớn một bên ít phổ biến hơn được mô tả bởi Conn.
Một bước phát triển quan trọng khác là tạo ra một nhóm thuốc mới đặc biệt nhắm đến mục tiêu tổng hợp aldosterone có nguồn gốc của MRAs, đó là thuốc ức chế tổng hợp aldosterone chọn lọc (ASIs). Việc phát triển các ASI là một thách thức lớn vì sự tương đồng đáng kể (>93%) giữa CYP11β1 (cortisol synthase) và CYP11β2 (aldosterone synthase) và thêm nữa là cần tránh ức chế tổng hợp cortisol khi cố gắng ngăn chặn tổng hợp aldosterone. Hiện có hai ASIs chọn lọc đang được phát triển lâm sàng là lorundrostat và baxdrostat. Một loại thuốc thứ ba, dexfadrostat, đang được phát triển trên lâm sàng trong giai đoạn đầu .
Trong số này của JAMA, Laffin và cộng sự đã báo cáo kết quả nghiên cứu giai đoạn đầu về liều lượng của lorundrostat nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả trong điều trị. Nghiên cứu tiến hành trên 200 bệnh nhân bị tăng huyết áp không kiểm soát được, tức là huyết áp không được kiểm soát mặc dù bệnh nhân đã điều trị bằng 2 loại thuốc hạ huyết áp trở lên (trong đó có 42% bệnh nhân điều trị ≥3 loại thuốc). Tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 66 tuổi; 60% là phụ nữ, 36% là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và 48% là người gốc Tây Ban Nha hoặc La Tinh. Có 48% trong tổng số người tham gia có chỉ số BMI từ 30 trở lên. Người tham gia nghiên cứu được chia làm 2 đoàn hệ. Nghiên cứu đoàn hệ chính (n =163) sẽ dựa trên việc ức chế hoạt động renin huyết tương (PRA) ở thời điểm ban đầu. Kết quả chính cho thấy 8 tuần sau khi thêm lorundrostat hoặc giả dược vào liệu pháp nền, lorundrostat liều 50 mg hoặc 100 mg một lần mỗi ngày làm giảm huyết áp tâm thu đo tự động tại phòng khám khi ngồi nhiều hơn đáng kể so với giả dược (tương ứng -9,6 mm Hg và -7,8 mm Hg). Trong các phân tích được chỉ định trước, việc giảm huyết áp tâm thu lưu động 24 giờ đáp ứng liều từ 12,5 mg/ngày đến 100 mg/ngày, lớn hơn về mặt số lượng so với đáp ứng giả dược, nhưng vì cỡ mẫu nhỏ nên chưa thể chắc chắn. Điều trị bằng lorundrostat đã ức chế nồng độ aldosterone trong huyết thanh và tăng PRA như mong đợi. Đáng ngạc nhiên là mức PRA cơ bản không gây bất kỳ ảnh hưởng nào lên huyết áp; tuy nhiên, như các phân tích trước, cỡ mẫu quá nhỏ để đưa ra kết luận.
An toàn là tiêu chí chính để đánh giá trong các nghiên cứu giai đoạn đầu này cùng với hai cơ chế tác động của nhóm thuốc mới: tác động lên nồng độ cortisol và kali trong máu. Lorundrostat có tính chọn lọc cao đối với enzyme aldosterone synthase mà không ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp cortisol. Nồng độ cortisol ở tất cả các liều đều cao hơn so với mức cơ bản khi kết thúc nghiên cứu và xét nghiệm kích thích hormon vỏ thượng thận với cosyntropin cho thấy kết quả bình thường kể cả người dùng lorundrostat liều cao nhất. Khi điều trị bằng lorundrostat, ức chế tổng hợp aldosterone khiến cho nồng độ kali huyết tương tăng lên, với 6 bệnh nhân có nồng độ kali trên 6 mmol/L, bệnh nhân cần giảm liều hoặc ngừng thuốc. Tuy nhiên, bệnh nhân tham gia nghiên cứu này chỉ điều trị trong thời gian ngắn và tất cả đều có chức năng thận được bảo tồn tốt. Tình trạng tăng kali máu đáng kể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh thận tiến triển hơn.
Mặc dù chúng ta phải hết sức thận trọng khi bàn về các kết quả phân tích thăm dò được đã được thực hiện, có 2 khía cạnh chúng ta có thể bàn bởi vì chúng biểu hiện trên thực tế và có tầm quan trọng về mặt lâm sàng. Đầu tiên, đáp ứng huyết áp tâm thu được điều trị bằng giả dược đối với lorundrostat ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide cơ bản (55% – 60%) dường như cao hơn gấp đôi so với những người không được điều trị bằng thuốc lợi tiểu. Điều này ủng hộ quan điểm cho rằng tăng huyết áp không kiểm soát được thường có tình trạng giữ natri, cần điều trị kép bằng thuốc lợi tiểu để tối ưu hóa đáp ứng huyết áp ở những bệnh nhân này. Thứ hai, gần một nửa số bệnh nhân (48%) trong nghiên cứu này được phân loại là béo phì (BMI >30) và đáp ứng huyết áp tâm thu ở những bệnh nhân này dường như cao hơn gấp đôi so với những người có chỉ số BMI từ 30 trở xuống. Điều này củng cố thêm các bằng chứng cho thấy béo phì có liên quan đến tình trạng dư thừa aldosteron tương đối và tình trạng giữ natri. Mặc dù vậy, không rõ liệu những người mắc bệnh béo phì có phản ứng tốt hơn với lorundrostat hay không vì họ cũng đang dùng thuốc lợi tiểu thiazide.
Vậy là sau hơn 70 năm kể từ lần phân lập được electrocortin đầu tiên, đã có một khởi đầu mới đầy hứa hẹn cho các liệu pháp nhắm vào aldosterone. Hiện liệu pháp này đang rất có tiềm năng trong việc giúp chúng ta có được các phương pháp điều trị tốt hơn cho những bệnh nhân thừa aldosterone, góp phần vào tình trạng lâm sàng và ảnh hưởng của nó đến kết quả lâm sàng của bệnh nhân, đặc biệt là những người bị tăng huyết áp khó kiểm soát, béo phì, suy tim, bệnh thận mãn tính, và nhiều người mắc bệnh cường aldosterone nguyên phát chưa được chẩn đoán.
Nguồn: A New Dawn for Aldosterone as a Therapeutic Target in Hypertension – JAMA Network – September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.17087
Sinh viên thực hiện:
- Nguyễn Thuỳ Linh
- Nguyễn Lê Như Quỳnh
- Vương Dũ Trí
- Hồ Thị Kim Yến
- Vi Thị Thống Nhất
