PHỐI HỢP CỐ ĐỊNH LIỀU CỦA INSULIN NỀN VÀ CHẤT ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1

90% trường hợp mắc đái tháo đường thuộc đái tháo đường type 2, một nguyên nhân chủ yếu dẫn đến bệnh tật và tử vong. Bởi đây là một bệnh lý diễn tiến đa cơ quan, do đó các liệu pháp điều trị hiệu quả đóng vai trò quyết định. Các hướng dẫn hiện tại đã đề xuất phương pháp tiếp cận lấy bệnh nhân làm trung tâm nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu các tác dụng bất lợi như hạ đường huyết và tăng cân. Hầu hết bệnh nhân bắt đầu điều trị với metformin đơn trị liệu. Nếu tình trạng bệnh vẫn không được kiểm soát thì điều trị tăng cường bằng các thuốc đường uống hoặc đường tiêm. Nếu bệnh nhân có thể không đạt được mục tiêu HbA1c với một thuốc thì có thể bắt đầu liệu pháp điều trị phối hợp ngay tại thời điểm chẩn đoán.

Phối hợp giữa một chất đồng vận thụ thể GLP-1 và insulin nền ngày càng trở nên phổ biến nhờ vào những tác dụng dược lý bổ sung cho nhau của hai thuốc. Mặc dù liệu pháp sử dụng insulin nền và thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 giúp làm giảm số mũi tiêm trong ngày so với liệu pháp insulin nền và insulin trước bữa ăn, tuy nhiên việc sử dụng riêng biệt hai thuốc vẫn đòi hỏi nhiều mũi tiêm trong ngày.

Do đó sự xuất hiện của các chế phẩm phối hợp thuốc cố định liều ( fixed-dose combination product) đã giúp làm giảm số mũi tiêm xuống còn 1 lần/ngày. Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ (AACE) đều ủng hộ việc sử dụng phối hợp insulin nền và chất đồng vận thụ thể GLP-1 với metformin. Hai thành phần này tác dụng hiệp đồng để làm giảm glucose máu và HbA1c. Insulin kích thích sự hấp thu glucose ngoại biên bởi tế bào mô cơ và mô mỡ, đồng thời ức chế sự sản xuất glucose tại gan. Chất đồng vận thụ thể GLP-1 kích thích sự giải phóng insulin phụ thuộc nồng độ glucose máu, nghĩa là nó chỉ có tác dụng trong trường hợp có sự tăng glucose trong máu, do đó làm giảm nguy cơ gây hạ đường huyết. Hơn nữa, các chất đồng vận thụ thể GLP-1 còn làm giảm tác dụng phụ gây tăng cân xảy ra khi dùng insulin nền và thay vào đó có thể có tác dụng giảm cân. Sự phối hợp giữa insulin nền và chất đồng vận thụ thể GLP-1 giải quyết được 7 trong 8 khiếm khuyết côt lõi ở bệnh đái tháo đường type 2 tiến triển.

Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 lixisenatide làm giảm nồng độ glucose máu sau ăn hiệu quả hơn so với Liraglutide. Hiệu quả này xảy ra chủ yếu do tác dụng làm chậm tháo rỗng dạ dày và giảm sản xuất glucagon. Thời gian bán hủy của lixisenatide là 2-4 h, vì vậy thuốc được sử dụng trước bữa ăn đầu tiên trong ngày. Với thời gian bán hủy khoảng 13h, liraglutide có thể được dùng một lần/ngày vào bất kỳ thời điểm nào. Liraglutide có tác dụng lên cả mức glucose máu sau ăn và glucose máu lúc đói. Insulin glargine có tác dụng kéo dài nhờ vào sự kết tụ và giải phóng thuốc từ từ sau khi tiêm, do vậy sẽ làm chậm quá trình hấp thu thuốc và có thời gian bán thải khoảng 12 giờ, điều đó cho phép dùng thuốc một lần/ngày ở hầu hết các bệnh nhân. Insulin degludec có tác dụng kéo dài do hình thành phức hợp hexamer tại vị trí tiêm thuốc dưới da. Thời gian bán thải là 25h cho phép thuốc được sử dụng 1 lần/ngày với nồng độ ổn định được duy trì trong máu.

Để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 chưa được kiểm soát hiệu quả với insulin nền (< 60 đơn vị) hoặc lixisenatide, FDA đã chấp thuận 2 chế phẩm phối hợp cố định liều vào tháng 11 năm 2016: Soliqua 100/33 và Xultophy 100/3.6. Soliqua là sự phối hợp của insulin glargine và lixisenatide trong khi đó, Xultophy là phối hợp của insulin degludec và liraglutide. Cả 2 chế phẩm được tính liều dựa theo insulin nền.

Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng của các chế phẩm phối hợp, nhiều chế độ liều khác nhau đã được thử nghiệm. Tuy nhiên, cả 2 chế phẩm này đều được điều chỉnh liều tương tự insulin nền. Điều chỉnh liều từ từ có thể tối thiểu hóa hoặc tránh được những tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Không có thử nghiệm đối đầu ( head-to-head trial) nào được thực hiện và không thể so sánh tác dụng của 2 thuốc này do sự khác nhau về mô hình nghiên cứu, các can thiệp, khái niệm và quần thể bệnh nhân.

Những bệnh nhân cân nhắc sử dụng chế phẩm phối hợp bao gồm những đối tượng không đạt được mục tiêu HbA1c khi sử dụng đơn trị liệu một trong hai thuốc. Sự phối hợp nhằm mục đích làm giảm cả glucose máu lúc đói và glucose máu sau ăn và trong các thử nghiệm lâm sàng, đã có nhiều bệnh nhân đạt được mục tiêu HbA1c hơn. Chế phẩm phối hợp cố định liều giúp giảm số mũi tiêm hằng ngày, giảm thiểu nguy cơ hạ đường máu và tăng cân, và quan trọng hơn nó có ý nghĩa về tính chất dược lý. Tính sẵn có của các chế phẩm phối hợp sẽ tăng cường sự tuân thủ thuốc của bệnh nhân mặc dù chi phí được thanh toán bởi bảo hiểm chưa được biết rõ.